A l’instar de SOS Fantômes ou de Ocean’s Eleven, une autre franchise devrait donner son rôle titre à une femme. Men in Black 4 accueillera un personnage féminin ayant un rôle important, qui pourrait être celui de l’agent J si Will Smith ne revient pas dans la franchise. Si Will Smith n’a pas encore complètement refusé de revenir, on sait déjà que Tommy Lee Jones reprendra son rôle de l’agent K.
Walter Parkes, le producteur, a indiqué que cela permettra au film de se « réinventer ». Il n’a cependant pas évoqué le possible crossover avec 21 Jump Street qui avait fuité lors du piratage des mails de Sony.